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Nature Communications volume 14, numero articolo: 4895 (2023) Citare questo articolo

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Il patogeno fungino opportunistico Cryptococcus neoformans provoca infezioni letali nei pazienti immunocompromessi. I macrofagi sono fondamentali per la risposta dell'ospite ai criptococchi; tuttavia, non è chiaro come C. neoformans venga riconosciuto e fagocitato dai macrofagi. Qui indaghiamo il ruolo di TLR4 nella fagocitosi non opsonica di C. neoformans. Troviamo che la perdita della funzione TLR4 aumenta inaspettatamente la fagocitosi dei criptococchi non opsonizzati da parte dei macrofagi murini e umani. L'aumento della fagocitosi osservato nelle cellule Tlr4−/− è stato attenuato dal pretrattamento dei macrofagi con LDL ossidato, un noto ligando dei recettori scavenger. Il recettore scavenger, il recettore scavenger dei macrofagi 1 (MSR1) (noto anche come SR-A1 o CD204) era sovraregolato nei macrofagi Tlr4−/−. L'ablazione genetica di MSR1 ha comportato una diminuzione del 75% della fagocitosi dei criptococchi non opsonizzati, suggerendo fortemente che si tratti di un recettore non opsonico chiave per questo patogeno. Continuiamo dimostrando che l'assorbimento mediato da MSR1 probabilmente comporta la formazione di un complesso di segnalazione multimolecolare che coinvolge FcγR che porta all'attivazione di SYK, PI3K, p38 ed ERK1/2 per guidare il rimodellamento dell'actina e la fagocitosi. Complessivamente, i nostri dati indicano un ruolo finora non identificato per la diafonia TLR4/MSR1 nella fagocitosi non opsonica di C. neoformans.

Il Cryptococcus neoformans è un lievito incapsulato che provoca infezioni potenzialmente letali negli esseri umani e in altri animali1,2, con un carico globale stimato di 181.000 decessi all'anno3. L'infezione da C. neoformans inizia con l'inalazione di cellule fungine dall'ambiente nei polmoni1. All'interno dei polmoni, i macrofagi residenti nei tessuti sono tra le prime cellule immunitarie incontrate dai funghi4, pertanto si ritiene che l'interazione tra i macrofagi ospiti e i funghi invasori sia un importante determinante della progressione e dell'esito della malattia. I criptococchi non opsonizzati vengono fagocitati scarsamente5, ma poiché gli anticorpi opsonizzanti sono trascurabili all'interno del polmone sano6, questo basso livello di captazione non opsonica è probabilmente un determinante critico del successivo decorso di un'infezione. Tuttavia, non esiste una chiara comprensione del meccanismo mediante il quale i macrofagi rilevano e fagocitano C. neoformans in assenza di opsonine4,7.

La fagocitosi, definita come l'assorbimento di particelle superiori a 0,5 μm, è un processo significativo nella risposta immunitaria innata poiché porta alla degradazione degli agenti patogeni invasori e alla presentazione di ligandi microbici sulle molecole MHC, attivando così il braccio adattativo del sistema immunitario8 . La fagocitosi non opsonica viene avviata dal riconoscimento di modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP) sulla superficie dei microbi da parte dei recettori di riconoscimento dei modelli ospiti (PRR)8. I PRR sui fagociti professionali includono membri della famiglia dei recettori Toll-like (TLR), della famiglia dei recettori della lectina di tipo C (CLR) e della famiglia dei recettori scavenger (SR). Tutti questi sono stati implicati nel riconoscimento di C. neoformans a vari livelli, con β−1,3-glucani, mannani e glucuronoxilomannano (GXM) presenti sulla parete cellulare e sulla capsula di C. neoformans che fungono da PAMP9,10,11, 12,13,14,15. Il CLR, Dectin-1 (noto anche come CLEC7A), è ben noto per il suo ruolo nel riconoscimento dei β-glucani fungini11 ed è stato identificato come il PRR chiave coinvolto nella fagocitosi della Candida albicans16,17. Tuttavia, lavori precedenti avevano scoperto che la Dectin-1 è coinvolta solo marginalmente nella fagocitosi di C. neoformans non opsonizzato5, suggerendo che altri recettori non opsonici per C. neoformans potrebbero essere più importanti.

All'interno della famiglia TLR, è noto che TLR4 riconosce i mannani fungini12 e GXM9, portando all'attivazione di cascate di segnalazione a valle. La segnalazione TLR4 è mediata dalla risposta primaria di differenziazione mieloide delle proteine ​​adattatrici 88 (MyD88) e dall'interferone-β (TRIF) che induce l'adattatore contenente il dominio TIR. Il percorso dipendente da MyD88 è utilizzato da tutti i TLR tranne TLR3, che utilizza invece la segnalazione dipendente da TRIF19,20. La via dipendente da MyD88 e la via dipendente da TRIF portano infine all'attivazione del fattore nucleare di trascrizione κB (NF-κB) e delle proteine ​​chinasi attivate dal mitogeno (MAPK)20. La via TRIF porta anche all'attivazione del fattore regolatore dell'interferone 3 (IRF3). Questi poi agiscono per attivare l'espressione e la secrezione di citochine proinfiammatorie (via MyD88 e TRIF) e di interferoni di tipo I (via TRIF)8,18,21. In particolare, i TLR della membrana plasmatica attivano anche Rap GTPasi e Rac GTPasi per attivare le integrine fagocitiche e altri recettori fagocitici autentici che sono quindi responsabili del fagocimento dei patogeni22.