Un glicolipide immunostimolante che blocca la SARS

Nature Communications volume 14, numero articolo: 3959 (2023) Citare questo articolo

2902 Accessi

1 Citazioni

28 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

I vaccini profilattici per la SARS-CoV-2 hanno ridotto l’incidenza della forma grave di COVID-19, ma l’emergere di varianti virali antigenicamente distinte dai ceppi vaccinali è motivo di preoccupazione e sono auspicabili ulteriori approcci preventivi ad ampia azione. Qui riportiamo un glicolipide chiamato 7DW8-5 che sfrutta il sistema immunitario innato dell'ospite per consentire un rapido controllo delle infezioni virali in vivo. Questo glicolipide si lega al CD1d sulle cellule che presentano l'antigene e quindi stimola le cellule NKT a rilasciare una cascata di citochine e chemochine. La somministrazione intranasale di 7DW8-5 prima dell’esposizione al virus ha bloccato in modo significativo l’infezione da parte di tre diverse varianti autentiche di SARS-CoV-2, nonché del virus respiratorio sinciziale e del virus dell’influenza, nei topi o nei criceti. Abbiamo anche scoperto che questo effetto antivirale protettivo è sia diretto dall'ospite che specifico dal meccanismo, richiedendo sia la molecola CD1d che l'interferone-\(\gamma\). Un composto chimico come 7DW8-5, facile da somministrare ed economico da produrre, potrebbe essere utile non solo per rallentare la diffusione del Covid-19, ma anche per rispondere a future pandemie molto prima che vengano sviluppati vaccini o farmaci.

Sebbene la pandemia di COVID-19 abbia devastato l’umanità negli ultimi tre anni, la risposta scientifica per sviluppare e implementare contromisure contro l’agente causale, SARS-CoV-2, è stata davvero senza precedenti. In tempi record, all’arsenale terapeutico sono stati aggiunti farmaci antivirali1,2 e anticorpi monoclonali3,4. Allo stesso modo, sono stati sviluppati molti vaccini profilattici per sfruttare la potenza della risposta immunitaria adattativa, e molti di essi hanno dimostrato di essere altamente protettivi contro le infezioni sintomatiche5,6. Tuttavia, poiché la SARS-CoV-2 ha continuato a diffondersi e le varianti virali hanno continuato ad evolversi, le infezioni rivoluzionarie al vaccino sono diventate un evento comune, in particolare dopo l’emergere delle sottovarianti Omicron che sono antigenicamente le più distinte dai ceppi ancestrali7,8. Nuove strategie di prevenzione potrebbero contribuire a rallentare la trasmissione di questo agente patogeno virale in tutto il mondo, compresi approcci che sfruttano il sistema immunitario innato dell’ospite e consentono un rapido controllo dell’infezione. Ad esempio, i topi trattati prima o subito dopo l’infezione con una combinazione di agonisti inalatori dei recettori Toll-like (TLR) 2/6 e 9 (Pam2-ODN) hanno dimostrato di essere ampiamente protettivi contro i patogeni microbici, inclusi i virus respiratori9. Questi agenti inducono l'attivazione delle cellule presentanti l'antigene (APC) con conseguente rilascio a valle di citochine antivirali che mediano l'eliminazione del virus. Qui, abbiamo valutato un agente stimolatore delle cellule T Natural killer (NKT) per le infezioni da virus respiratori. Le cellule NKT sono un sottoinsieme di linfociti che possiedono caratteristiche sia delle cellule natural killer (NK) che delle cellule T αβ10,11. Queste cellule costituiscono un elemento chiave della risposta immunitaria innata e possono svolgere un ruolo non solo nel cancro12,13,14 e nelle malattie autoimmuni15, ma anche nella protezione contro le infezioni16,17,18,19. Alcune cellule NKT possiedono un recettore semi-invariante delle cellule T (iTCR) e sono quindi chiamate cellule NKT invarianti (cellule iNKT), che riconoscono alcuni glicolipidi legati alle molecole CD1d sulle cellule presentanti l'antigene (ad esempio, cellule dendritiche o DC)20 e cellule B21, innescando così una cascata di citochine e chemochine10,11 (Fig. 1a). Sono stati condotti numerosi studi che dimostrano l'importanza delle cellule iNKT contro le infezioni virali, come CMV, infezione retrovirale, RSV e influenza22,23,24,25,26, nonché il ruolo delle cellule NKT nel contesto dell'antibiotico adattivo -risposta immunitaria virale27,28,29,30. Il primo ligando CD1d identificato era un glicolipide chiamato α-galattosilceramide (α-GalCer)31. Da allora, sono stati descritti più di una dozzina di analoghi di α-GalCer14,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43, tutti in grado di stimolare cellule iNKT nel contesto delle molecole CD1d, che esercitano attività contro varie infezioni, tumori e malattie autoimmuni principalmente in un modello murino. Da una libreria mirata di glicolipidi sintetici, abbiamo scoperto un analogo α-GalCer, 7DW8-5 (Fig. 1a), che stimola anche le cellule iNKT nel contesto di CD1d, ma mostra un'attività immunostimolante ancora più potente sia nell'iNKT murino che nell'uomo cellule in vitro44. Dopo la stimolazione, le cellule iNKT non solo secernono citochine Th1 che hanno noti effetti antivirali24,25,45, ma attivano anche popolazioni di cellule NK e cellule T CD8+14,46,47. Ciascuna di queste popolazioni cellulari attivate potrebbe rilasciare più citochine, incluso l'interferone-γ (IFN-γ) che ha effetti protettivi noti contro diverse infezioni virali30,48,49.

2 log reduction of virus replication in the lung (Fig. 1b–f), as well as by the marked reduction of viral nucleocapsid protein in the lung tissue (Fig. 1g). The viral load in the nasal turbinates was also reduced by ~50-fold (Fig. 1f), which is more than the blockade seen with monoclonal antibodies in this tissue compartment67. However, post-exposure administration of 7DW8-5 was ineffective (Fig. 1c), suggesting that this glycolipid will not be useful as a therapeutic, perhaps because its immunostimulatory effects need a sufficient head start in order to slow a fast-replicating virus. We also showed that the protection conferred by 7DW8-5 extended to three authentic SARS-CoV-2 variants, including Omicron subvariants BA.1 and BA.5 in wild-type mice (Fig. 2a, b) and the Delta variant in K18 human-ACE2 transgenic mice and hamsters (Fig. 2c & 2d). Moreover, comparable antiviral activity was observed in mice following challenges with RSV (Fig. 2e) or influenza virus (Fig. 2f, g). Overall, these findings demonstrate the breadth of protection of 7DW8-5 versus three families of respiratory viruses (coronaviruses, paramyxoviruses, and orthomyxoviruses), each of which is not only clinically important but also of pandemic potential./p>