Attivazione della cella

Psichiatria molecolare (2023) Citare questo articolo

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L’infiammazione e i deficit del comportamento sociale sono associati a numerosi disturbi neuropsichiatrici. È noto che lo stress cronico, un importante fattore di rischio per la depressione e altre condizioni di salute mentale, aumenta le risposte infiammatorie e i disturbi del comportamento sociale. Disturbi nella funzione mitocondriale sono stati riscontrati in condizioni di stress cronico, tuttavia i meccanismi che collegano la disfunzione mitocondriale ai deficit di comportamento sociale indotti dallo stress non sono ben compresi. In questo studio, abbiamo scoperto che lo stress cronico di contenzione (RS) induce aumenti significativi dei livelli sierici di DNA mitocondriale libero da cellule (cf-mtDNA) nei topi e il trattamento sistemico con deossiribonucleasi I (DNasi I) ha attenuato i deficit comportamentali sociali indotti da RS. I nostri risultati hanno rivelato potenziali ruoli della mitofagia e della proteina di segnalazione antivirale mitocondriale (MAVS) nel mediare i cambiamenti indotti dallo stress cronico nei livelli di cf-mtDNA e nel comportamento sociale. Inoltre, abbiamo dimostrato che l'inibizione del recettore Toll-like 9 (TLR9) attenua i deficit di comportamento sociale indotti dal mtDNA. Insieme, questi risultati mostrano che la segnalazione cf-mtDNA-TLR9 è fondamentale nel mediare i deficit di comportamento sociale indotti dallo stress.

Le esperienze stressanti fanno parte della vita quotidiana, ma le condizioni di stress cronico hanno un impatto negativo sulla nostra salute e sul nostro benessere. Lo stress cronico è stato implicato nella fisiopatologia di molti disturbi neuropsichiatrici, in particolare nell’ansia, nei disturbi dell’umore e nel disturbo da stress post-traumatico (PTSD) [1, 2]. In questi disturbi sono stati segnalati disturbi significativi nei comportamenti sociali e riduzioni della cognizione sociale e della motivazione sociale [3, 4]. Inoltre, studi sui roditori hanno mostrato compromissioni nel comportamento sociale come riduzioni dell'interazione sociale a seguito di condizioni di stress cronico [5,6,7,8,9,10,11]. Inoltre, i cambiamenti cronici indotti dallo stress nel comportamento sociale sono associati a riduzioni di molecole che svolgono un ruolo importante nell’equilibrio eccitazione/inibizione e nella funzione sinaptica [12,13,14,15]. Tuttavia, il meccanismo che collega lo stress cronico ai deficit del comportamento sociale non è ben compreso. È noto che la somministrazione sistemica di antigeni provoca una serie di cambiamenti comportamentali e dell'umore negli esseri umani [16,17,18,19,20]. Inoltre, le condizioni di stress cronico sono associate ad un aumento delle risposte infiammatorie sia negli esseri umani che nei modelli animali [20,21,22,23,24,25,26,27,28]. Nei roditori, è stato dimostrato che lo stress cronico imprevedibile [20, 21], lo stress cronico adolescenziale [22] e la ripetuta sconfitta sociale [23] inducono aumenti dei marcatori proinfiammatori nel sistema nervoso centrale (SNC) e nella periferia. Inoltre, ripetute sconfitte sociali hanno provocato l’infiltrazione di monociti periferici nel cervello che sono stati associati a comportamenti di tipo ansioso nei topi [26, 29, 30].

È noto anche che le condizioni di stress alterano i componenti mitocondriali, la capacità di produzione di energia mitocondriale e la morfologia mitocondriale [31,32,33]. Il DNA mitocondriale (mtDNA) è carente di istoni e di meccanismi di riparazione efficaci e pertanto il mtDNA può essere più incline ai danni indotti dallo stress [34,35,36,37]. Di conseguenza, le condizioni di stress promuovono il rilascio del mtDNA dai mitocondri al citosol o allo spazio extracellulare [35]. È noto che il mtDNA libero circolante (cf-mtDNA) attiva la segnalazione del recettore Toll-like 9 (TLR9) che determina l'attivazione di diverse citochine proinfiammatorie [38]. È stato dimostrato che lo stress cronico aumenta i livelli di mtDNA nel sangue nei topi [37, 39]. Negli studi clinici, sono stati riscontrati livelli aumentati di mtDNA nel sangue in individui che avevano subito la perdita dei genitori o maltrattamenti infantili e con psicopatologie inclusa la depressione maggiore [40]. Valori elevati di mtDNA nel sangue sono stati riscontrati anche in soggetti con livelli clinici di sintomi depressivi [41,42,43,44] e in tentativi di suicidio [45]. Poiché il mtDNA è associato all’infiammazione [46,47,48], è importante comprendere il ruolo del mtDNA nell’infiammazione cronica indotta dallo stress e negli effetti comportamentali.